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指導原則編號：
已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一）
二OO八年一月
目 錄
一、概述……………………………………………………………… 2
二、已上市化學藥品變更研究工作的基本原則…………………… 3
三、變更原料藥生產工藝…………………………………………… 7
四、變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料……………………15
五、變更藥品制劑的生產工藝………………………………………24
六、變更藥品規格和包裝規格………………………………………31
七、變更藥品注冊標準………………………………………………37
八、變更藥品有效期和／或貯藏條件………………………………41
九、變更藥品的包裝材料和容器……………………………………44
十、改變進口藥品制劑的產地………………………………………50
十一、變更進口藥品制劑所用原料藥的產地以及單獨改變
進口的原料藥的產地…………………………………………54
十二、變更國內生產藥品制劑的原料藥產地………………………58
附錄一、藥物溶出/釋放比較研究基本方法…………………… 63
附錄二、免除人體生物等效性研究的一般考慮…………………72
附錄三、屬于治療窗窄的部分藥物目錄…………………………75
參考文獻………………………………………………………………77
名詞解釋………………………………………………………………80
著者 ………………………………………………………………… 81
一、概述
本指導原則主要用于指導藥品生產企業開展已上市化學藥品的變更研究。變更是指對已獲準上市化學藥品在生產、質控、使用條件等諸多方面提出的涉及來源、方法、控制條件等方面的變化。這些變化可能影響到藥品的安全性、有效性和質量可控性。變更研究是針對擬進行的變化所開展的研究驗證工作。
目前本指導原則涵蓋的變更及變更研究包括以下項目：原料藥生產工藝變更、藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料和制備工藝變更、注冊標準變更、規格變更、有效期和貯藏條件變更、藥品的包裝材料和容器變更、進口藥品產地變更、進口原料藥產地和進口藥品所用原料藥產地變更、變更國內生產藥品制劑的原料藥產地等研究。
本指導原則僅從技術角度闡述對產品進行變更時，應進行的相關研究驗證工作。藥品生產企業需按照本指導原則的相關技術要求，開展變更研究驗證工作，在完成相關工作后，應根據《藥品注冊管理辦法》中的有關要求，向各級食品藥品監管部門提出補充申請。
為便于把握變更可能對產品安全性、有效性和質量可控性產生的影響，本指導原則對所述及的變更劃分為三類：I類變更屬于微小變更，對產品安全性、有效性和質量可控性基本不產生影響；II類變更屬于中度變更，需要通過相應的研究工作證明變更對產品安全性、有效性和質量可控性不產生影響；III類變更屬于較大變更，需要通過系列的研究工作證明變更對產品安全性、有效性和質量可控性沒有產生負面影響。變更類別劃分考慮了目前藥品注冊管理對補充申請的有關規定，并參考了國外的有關技術要求，目的是為了幫助藥品生產企業有針對性地開展變更研究，并將研究結果總結成相應的資料，向管理部門提出相應的補充申請。
本指導原則所指變更是針對已上市化學藥品提出的。因此，變更及變更研究工作應以既往藥品注冊階段以及實際生產過程中的研究和數據積累為基礎。注冊階段的研究工作越系統、深入，生產過程中積累的數據越充分，對上市后的變更研究越有幫助。
本指導原則中提及的各項研究工作的具體要求可參見已頒布的相關化學藥物研究技術指導原則，或其他相關技術指導原則。如果通過其他科學的研究工作所得到的結論亦能證明變更對藥品的安全性、有效性和質量可控性不產生負面影響，在提供充分依據的基礎上，可以不必完全按照本指導原則的要求進行變更研究。
二、已上市化學藥品變更研究工作的基本原則
本指導原則所指變更均為產品獲準上市后，針對其產品所進行的變更研究。研究工作一般遵循以下原則：
（一）藥品生產企業是變更研究和研究結果自我評估的主體
藥品生產企業基于生產等方面的需要提出變更申請并開展相應的研究工作。藥品生產企業應對其產品的研發和生產、產品的性質等有著全面和準確的了解，當考慮對產品進行變更時，藥品生產企業應當清楚變更的原因、變更的程度及對產品的影響。因此，變更研究工作的主體是藥品生產企業。
藥品生產企業在對變更前后產品質量、穩定性、生物學等方面進行全面研究的基礎上，還需注意對研究結果進行全面的分析，評價變更對產品品質的影響，即變更前后產品質量是否等同，臨床療效是否等效。需特別注意加強對研究結果的自我評估。
（二）全面、綜合評估變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響
藥品研制和生產各環節是緊密關聯的，生產工藝、處方中已有藥用要求的輔料、質量標準等某一方面變更可能對藥品安全性、有效性和質量可控性帶來全面的影響。當體外研究結果尚無法準確判定變更對產品的影響時，需進一步深入研究、綜合評估變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響。這也是變更研究工作的出發點。
研究工作一般應從以下方面考慮：
1、評估變更對藥品的影響
產品發生變更后，需通過一定的研究工作考察和評估變更對產品安全性、有效性和質量可控性的影響，包括對產品化學、物理學、微生物學、生物學、生物等效性、或/及穩定性方面任何改變進行的評估。研究工作宜根據變更的具體情況和變更的類別、原料藥及/或制劑的性質，及變更對產品影響程度等綜合考慮確定。例如，對于變更前后產品雜質變化的考察，宜首先選擇或建立合理的色譜方法，對變更前后雜質狀況（雜質種類和雜質量）進行比較性分析。如果變更后產生了新的雜質，或已有雜質水平超出原有的限度時則需根據已發布的《化學藥物雜質研究的技術指導原則》附件1 或2 來判斷該雜質的含量是否合理，如不合理，則應參照決策樹來考慮下一步的研究工作，包括需要考慮進行相應的毒理學研究工作。除本指導原則中各類變更項下建議進行的研究工作外，還需結合變更的特點及具體變更情況，選擇其他重要項目進行研究。如片劑某些生產工藝變更，除進行溶出/釋放行為比較外，還需要考察其他重要的物理參數是否發生改變。
2、評估變更前后產品的等同性或等效性
嚴格意義上講，變更前后產品并不必須保持完全一致，但需保持等同、等效，即產品質量等同，臨床等效。
在對上述產品化學、物理學、微生物學、生物學、生物等效性和/或穩定性方面進行研究驗證工作的基礎上，應進行全面的分析，評估變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響。一般可通過對變更前后考察結果進行比較和分析，來判定變更前后結果是否是等同的。這些比較研究既包括溶出度、釋放度等項目的比較，也包括對藥品穩定性等某一方面性質的全面比較分析。
某些情況下，產品變更前后并不能保持等同或等效，即變更對產品安全性、有效性和質量可控性產生一定影響。如果仍希望實施這種變更，則需要通過藥學、生物學等系列研究工作，證明實施這種變更不會對產品品質產生負面影響。例如，研究發現某生產工藝變更引發新的降解產物，但進一步研究結果證實，該降解產物并不會引發安全性方面的擔憂，這種變更仍可以實施。
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